Giải Nobel Sinh lý học và Y học năm 2017 được trao cho ba nhà khoa học Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash và Michael W. Young với những phát hiện về loại gene kiểm soát nhịp sinh học hàng ngày- circadian rhythm, hay còn gọi là đồng hồ sinh học – biological clock.
Vậy khám phá này có ý nghĩa gì và có liên quan gì đến sức khỏe nói chung và ung thư nói riêng hay không, mời các bạn tham khảo bài giới thiệu dưới đây.
Mục lục
[ẩn]1. Giới thiệu về đồng hồ sinh học
Cuộc sống của sinh vật trên trái đất được điều chỉnh theo sự xoay quanh trục của Trái đất. Trong nhiều năm chúng ta đã biết rằng sinh vật sống gồm cả con người, có một đồng hồ sinh học trong cơ thể, giúp dự đoán và thích nghi với nhịp điệu thường ngày. Nhưng đồng hồ sinh học làm việc như thế nào?? Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash và Michael W. Young đã làm sáng tỏ các hoạt động bên trong của hệ thống này và giải thích làm thế nào thực vật, động vật và con người thích nghi nhịp sinh học của họ để nó được đồng bộ với sư vận động của Trái Đất.
Sử dụng ruồi giấm làm mô hình nghiên cứu, các nhà nghiên cứu đã phân lập được một gen kiểm soát nhịp sinh học hàng ngày. Họ cho thấy rằng gen này mã hóa một protein tích tụ trong tế bào vào ban đêm, và bị phân hủy vào ban ngày. Sau đó, họ xác định các thành phần protein bổ sung của hệ thống này, từ đó làm rõ cơ chế điều khiển của chiếc “đồng hồ tự động” bên trong tế bào. Như đã nói, các đồng hồ sinh học có chức năng tương tự trong tế bào của các sinh vật đa bào khác nhau, bao gồm cả con người.
Đồng hồ sinh học này điều chỉnh các chức năng quan trọng như hành vi, sự hình thành các hormone, giấc ngủ, nhiệt độ cơ thể và sự trao đổi chất. Sức khoẻ của chúng ta bị ảnh hưởng khi đồng hồ sinh học bên trong và môi trường bên ngoài không phù hợp với nhau. Ví dụ khi chúng ta đi máy bay, đi qua nhiều múi thời gian khác nhau và bị một hiện tượng là lệch múi giờ được gọi là “JET LAG”. Nhiều nghiên cứu cho thấy sự sai lệch giữa lối sống của chúng ta và đồng hồ bên trong cơ thể có liên quan đến sự gia tăng nguy cơ mắc các bệnh khác nhau (sẽ được đề cập ở phần sau).
Trong những năm 1970, Seymour Benzer và sinh viên của ông là Ronald Konopka đã đặt ra câu hỏi liệu có thể xác định được các gen điều khiển nhịp sinh học ở ruồi giấm hay không, và họ đã chứng minh rằng các đột biến trong một gen không rõ đã làm gián đoạn đồng hồ sinh học của ruồi. Họ đã đặt tên cho gen này là period. Nhưng làm thế nào gen này có thể ảnh hưởng đến nhịp sinh học?
Đến năm 1984, Jeffrey Hall và Michael Rosbash tại Đại học Brandeis ở Boston, và Michael Young tại Đại học Rockefeller ở New York đã thành công trong việc cô lập gen peroid. Jeffrey Hall và Michael Rosbash sau đó đã phát hiện ra rằng PER, protein được mã hoá bởi gen period, được tích lũy vào ban đêm và bị thoái hoá vào ban ngày. Do đó, mức protein PER dao động trong chu kỳ 24 giờ, đồng bộ với nhịp sinh học.
Mục tiêu chính tiếp theo là hiểu được những dao động tuần hoàn này được tạo ra và duy trì như thế nào. Jeffrey Hall và Michael Rosbash đưa ra giả thuyết rằng chính protein PER kích hoạt sự hoạt động của gen peroid. Họ đã lý luận rằng bằng một vòng lặp ức chế (negative feedback loop), protein PER có thể ngăn sự phiên mã của gen period và do đó điều chỉnh mức độ biểu hiện của chính nó theo một nhịp tuần hoàn liên tục (Hình 1).
Tuy mô hình đã được đưa ra nhưng chưa giải thích rõ được protein PER vào nhân như thế nào. Để ngăn chặn hoạt động của gen period, protein PER, được tạo ra trong tế bào chất, sẽ phải đến nhân tế bào, nơi có vật liệu di truyền. Jeffrey Hall và Michael Rosbash đã chỉ ra rằng protein PER được tích tụ trong nhân vào ban đêm, nhưng làm thế nào nó ở đó? Năm 1994 Michael Young phát hiện ra một gen đồng hồ thứ hai gọi là timeless, mã hóa cho protein TIM, cần có cho một nhịp sinh học bình thường. Ông đã chỉ ra rằng khi TIM gắn với PER, hai protein này có thể đi vào nhân tế bào, nơi chúng ức chế hoạt động của gen period để hoàn chỉnh vòng lặp ức chế.[1]
2. Đồng hồ sinh học ở người
Tất cả các sinh vật đa bào, bao gồm cả con người, sử dụng một cơ chế tương tự để kiểm soát nhịp sinh học. Một lượng lớn các gen của chúng ta được điều hòa bởi đồng hồ sinh học, và do đó một nhịp sinh học được điều tiết cẩn thận giúp cho sự thích ứng sinh lý học của chúng ta với các giai đoạn khác nhau trong ngày.[1]
Phía sau đôi mắt, trong vùng não điều khiển hệ thống dây thần kinh tự trị (autonomic nervous system) là một khu vực được gọi là nhân trên chéo – suprachiasmatic nucleus (SCN). SCN giống như trung tâm điều khiển đồng hồ sinh học của chúng ta. Những chiếc đồng hồ này sẽ thay phiên điều khiển nhịp độ hàng ngày, bao gồm cả chu kỳ thức ngủ mỗi ngày bằng cách thông báo các tín hiệu trời sáng hoặc tối.
Các dấu hiệu nhận biết của đồng hồ sinh học trong cơ thể là nhiệt độ cơ thể và nồng độ cortisol và melatonin trong huyết tương. Võng mạc cảm nhận ánh sáng phân loại và truyền thông tin tới vùng SCN, khi đêm xuống, khi mà mức ánh sáng giảm dần, hormone melatonin được sinh ra bởi tuyến yên và gây ra cảm giác buồn ngủ[2]. Vào ban ngày sẽ có tín hiệu tới tuyến thượng thận tiết hormone cortisol giúp chúng ta cảm giác tỉnh táo[3] [4].
Ở người, hệ thống gen kiểm soát nhịp điệu sinh học trong các mô ngoại vi bao gồm họ gen PER gồm có gen PER1, 2 và 3; gen Cryptochrome 1 và 2 (CRY1-2), gen CLOCK, gen BMAL-1-2, và NPAS2.[5]
Trong con người, nhịp sinh học điều hòa cơ thể hoạt động theo ngày và đêm bằng cách điều chỉnh các hormone, nhiệt độ cơ thể, chuyển hóa và tăng trưởng tế bào từ đó giúp điều hòa quá trình ngủ hay thức, ăn uống và cá huyết áp của cơ thể.[4]
3. Các yếu tố ảnh hưởng đến nhịp sinh học ở người
Nhịp sinh học bị ảnh hưởng và bị gián đoạn bởi cả yếu tố môi trường và các yếu tố di truyền.
Yếu tố môi trường
Ánh sáng vào ban đêm và ánh sáng nhân tạo: Việc tiếp xúc với ánh sáng vào ban đêm và ánh sáng nhân tạo nhiều dẫn tới sự ức chế lượng melatonin lưu thông và thay đổi mức độ cortisol, estrogen và một số androgens khác.
Sự điều hòa melatonin trong huyết tương là rất quan trọng đối với nhiều các quá trình sinh lý như thu gom các gốc tự do, điều hòa sự tiết các hormone và cân bằng năng lượng. Vì vậy, sự gián đoạn của nhịp điệu melatonin có liên quan đến một số bệnh, đặc biệt là ung thư.
Một trong những điều kiện sống thường thấy liên quan đến hiện tượng này đó là làm việc theo ca (Shift work). Những người làm việc vào ban đêm hay làm việc luân phiên theo ca chẳng hạn như công nhân, cảnh sát, cứu hỏa, và nhân viên y tế, phi công thường xuyên tiếp xúc với ánh sáng vào buổi tối làm gián đoạn nhịp sinh học và có thể gây hại cho sức khoẻ.
Sóng điện từ: có thể trực tiếp ảnh hưởng đến hoạt động điện của SCN. Một số nghiên cứu chứng minh ảnh hưởng của sóng điện từ từ nhiều nguồn, bao gồm đường dây cáp và điện thoại di động tác động đến hoạt động của điện não.
Chế độ ăn uống: Chế độ ăn có vai trò quan trọng vì nó có ảnh hưởng rất lớn đến quá trình chuyển hóa và ảnh hưởng lớn đến sự điều hòa đồng hồ sinh học trong cơ thể.
Yếu tố di truyền
Các yếu tố liên quan đến hormone melatonin: Thụ thể Melatonin là một thành phần của họ gen G-protein coupled receptor, Các đột biến của gen mã hóa thụ thể melatonin có thể có khuynh hướng gây ra các hội chứng về chuyển hóa và ung thư. Ngoài ra, các đột biến trong các enzym tham gia vào quá trình tổng hợp melatonin dẫn đến sự ức chế mức melatonin lưu thông từ đó làm gián đoạn nhịp sinh học trong cơ thể.
Các yếu tố gen đồng hồ sinh học: Một trong các yếu tố quan trọng trong nhịp sinh học đó là các gen điều khiển quá trình này như đã nói ở trên. Các gen này liên quan đến nhiều quá trình quan trọng trong tế bào như điều hòa chu trình tế bào, sự tăng trưởng cũng như sửa chữa các sai hỏng DNA. Nhiều kết quả nghiên cứu còn cho thấy các gen như Per1, 2 hoạt động như các gen ức chế khối u. Chính vì vậy các gen này có vai trò hết sức quan trọng và sự biến đổi các gen này liên quan đến nhiều loại bệnh cả cả ung thư[4]
4. Sự gián đoạn nhịp sinh học và các loại bệnh
4.1. Các hội chứng chuyển hoá và béo phì
Sự trao đổi chất và chuyển hóa là chìa khóa của đời sống của bất kì sinh vật nào, quá trình này cần được tối ưu hóa một cách hiệu quả khi môi trường thay đổi liên tục giúp sinh vật tồn tại được. Sự gián đoạn sinh học (do sự sai lệch giữa đồng hồ nội bộ và các tín hiệu bên ngoài hoặc mất kiểm soát do sự biến đổi của các gen đồng hồ) liên quan đến việc gia tăng nguy cơ béo phì, tiểu đường và hội chứng chuyển hóa.
Gần như tất cả các loại tế bào động vật có vú đều có chứa một đồng hồ phân tử theo chức năng, bao gồm mô gan, cơ, và mỡ.
Gan là một trong những cơ quan chuyển hóa quan trọng nhất của cơ thể. Nhịp sinh học có một vai trò quan trọng trong quá trình trao đổi chất của gan, vì glucose, axit mật, lipid và cholesterol đều phải điều chỉnh theo thời gian.
Trong đó, sự cân bằng glucose và lipid là một trong những quy trình chuyển hóa quan trọng của cơ thể và liên quan đến nhiều bệnh thường gặp. Việc duy trì sự dung nạp glucose rất quan trọng đối với chức năng sinh lý của hầu hết các loại tế bào. Đặc biệt các tế bào não và hồng cầu gần như chỉ sử dụng glucose làm nhiên liệu. Glucagon và insulin, được tổng hợp và phóng thích từ các tế bào tụy α và β tụy nhằm điều hòa các quá trình chuyển hóa trong gan. Sự mất kiểm soát, đặc biệt là insulin, có thể dẫn đến đái tháo đường loại 2 và chứng kháng insulin. Bên cạnh đó, đồng hồ sinh học đóng một vai trò trong việc điều hòa lượng lipid trong huyết tương và mô, bao gồm triglycerides, cholesterol và các axit béo tự do. Triglycerides thu được từ bữa ăn, được vận chuyển đến gan, nơi chúng được sử dụng hay lưu trữ. Trong giai đoạn không ăn uống, mô mỡ được ly giải để tạo ra axit béo tự do, cũng được vận chuyển đến gan. Chế độ ăn có hàm lượng chất béo có thể góp phần dẫn đến sự gián đoạn đồng hồ sinh học và các gen điều khiển nó, từ đó gây ra nhiều vấn đề sức khỏe.
Các tín hiệu kích thích ăn là những yếu tố quan trọng trong sự cân bằng năng lượng, nhịp sinh học và hành vi ăn uống. Leptin là một hormone tuần hoàn chủ yếu được tiết ra bởi các mô mỡ màu trắng, nó thể hiện rõ nhịp sinh học, và được gọi là “hormone gây no”. Leptin ảnh hưởng đến hoạt động sinh lý bằng cách điều chỉnh cảm giác đói và sử dụng năng lượng trao đổi chất bằng cách gắn kết với thụ thể của nó trong ARC ở vùng dưới đồi, trong gan và các cơ quan khác. Nhiều nghiên cứu cho thấy sự gia tăng lượng leptin tuần hoàn liên quan chặt chẽ đến bệnh béo phì.[6] [7]
4.2. Các bệnh tim mạch
Điều hòa hệ thống tim mạch một cách tuần hoàn đã được biết đến từ những năm 1960. Các gen điều hòa nhịp sinh học được biểu hiện một cách nhịp nhàng ở mô tim theo sự thay đổi của thời gian. Hoạt động của tim và huyết áp cũng được tìm hiểu là có sự điều hòa của đồng hồ sinh học trong cơ thể. Nhiều biểu hiện lâm sàng của bệnh tim mạch cho thấy hệ thống tim mạch bị ảnh hưởng bởi các nhịp sinh học. Các nghiên cứu cho thấy sự gián đoạn nhịp sinh học là một trong những nguyên nhân gây ra các bệnh như nhồi máu cơ tim, thiếu máu cơ tim, đột quỵ, và thời điểm hay xảy ra các bệnh này là vào những giờ đầu tiên trong ngày hơn là các thời gian khác.[4]
4.3. UNG THƯ
Như đã nói, các gen điều hòa nhịp sinh học còn tham gia vào điều khiển các quá trình quan trọng khác trong tế bào như đáp ứng với các sai hỏng DNA, điều hòa chu trình tế bào. Và ngày càng có nhiều chứng cứ khoa học cho thấy sự gián đoạn của nhịp sinh học do mất điều hòa các gen đồng hồ sinh học liên quan đến các dạng ung thư khác nhau ở người. Sự gián đoạn của nhịp sinh học làm tăng tiến trình phát triển, di căn của khối u, và việc phục hồi nhịp sinh học có khả năng cải thiện việc tiên lượng ung thư.
Sau đây là một số kết quả nghiên cứu cho thấy sự liên quan giữa các gen điều hòa nhịp sinh học và ung thư ở người:
Per1/2 được xem như các gen ức chế khối u, việc giảm biểu hiện của gen Per1 và Per2 được ghi nhận ở một số khối u vú. Sự methyl hóa (gắn nhóm methyl) vào vùng promoter(vùng khởi đầu sự phiên mã của DNA thành RNA) của gen Per1 và Cry1 có thể dẫn đến sự sống sót của các tế bào ung thư vú thông qua việc không hoạt động biểu hiện những gen này và làm gián đoạn nhịp sinh học của tế bào. Sự giảm biểu hiện gen Per2 làm tăng protein β-catenin và cyclin D, dẫn đến sự gia tăng tế bào ung thư ruột già và sự hình thành polyp đường ruột và đại tràng.[5] [8]
Sự bất hoạt gen Bmal1 thông qua sự methyl hóa quá mức vùng promoter, phá vỡ đồng hồ sinh học của tế bào, dẫn đến mất nhịp sinh học của các gen mục tiêu như c -mic, catalase và p300, góp phần vào sự phát triển ung thư máu ác tính, ung thư bạch huyết không Hodgkin và bệnh bạch cầu lympho cấp tính. Sự giảm biểu hiện các gen Per1,2, 3, CRY1-2, CK1e và TIM được tìm thấy ở những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mãn tính.[5]
Sự rối loạn của các gen điều hòa nhịp sinh học là một trong những cơ chế cơ bản thúc đẩy quá trình u trung biểu mô (Mesothelioma). Sự biểu hiện của các gen tiền ung thư (proto-oncogene) c-myc cũng tuân theo nhịp sinh học, tương tự với gen Per1 trong dòng tế bào thần kinh (neuroblastoma). Tỷ lệ biểu hiện của Per1 và Per2 ở tế bào u thần kinh đệm (glioma) thấp hơn nhiều so với các tế bào không ác tính. Các nghiên cứu khác còn cho thấy Per1 và Per2 có liên quan đến việc ngăn chặn sự gia tăng các tế bào ung thư tuyến tụy.[5]
Sự gián đoạn nhịp sinh học làm tăng sinh ung thư gan, ung thư phổi do rối loạn sự biểu hiện các gen như Per2, Bmal1 và có thể tham gia vào quá trình khởi phát, di căn khối u.ref name="rf5" /> [9]
Sự giảm biểu hiện của các gen Cry1 và Bmal1 có liên quan đến ung thư biểu mô buồng trứng. Sự phá vỡ đồng hồ sinh học, do methyl hóa promoter ở gen Per1, Per2 hoặc Cry1 có liên quan đến sự phát triển ung thư nội mạc tử cung.[5]
Sự tăng biểu hiện của protein TIM được ghi nhận thấy ở nhiều bệnh nhân ung thư trực tràng.[5]
Ung thư tuyến tiền liệt là loại ung thư phổ biến ở nam, sự gián đoạn nhịp sinh học có thể là một yếu tố nguy cơ mới trong việc tạo khối u tuyến tiền liệt bên cạnh một số yếu tố nguy cơ khác của loại ung thư này là tuổi già, tiền sử gia đình và chủng tộc.[5]
Nhiều nghiên cứu cũng cho thấy việc giảm melatonin vào ban đêm do tiếp xúc với ánh sáng có liên quan đến một số loại ung thư như ung thư vú, ung thư dạ dày và cả ung thư tuyến tiền liệt. [4] [5]
TỔNG KẾT
Các gen nhịp sinh học có chức năng điều chỉnh sự biểu hiện của các gen khác theo nhịp tuần hoàn, và dẫn đến dao động hàng ngày của các protein. Do đó,phá vỡ sự nhịp nhàng này sẽ ảnh hưởng tới biểu hiện các gen, protein, dẫn đến mất kiểm soát tế bào và hâụ quả là các loại bệnh nguy hiểm như tiểu đường, tim mạch, béo phì và đặc biệt là có thể gây ung thư. Bên cạnh đó, nhiều nghiên cứu cho thấy hiệu quả sử dụng nhiều loại thuốc, các liệu pháp điều trị bệnh có liên hệ mật thiết đến nhịp sinh học của cơ thể.
Cuộc sống hiện đại đối mặt vơí nhiều nguy cơ làm gián đoạn nhịp điệu sinh học như tiếp xúc ánh sáng vào ban đêm, ảnh hưởng của sóng điện từ, và một số các biến đổi bên trong như các biến đổi di truyền, ngoại di truyền của các gen điều hòa đồng hồ sinh học.
Chính vì vậy để tự bảo vệ cơ thể bạn một cách khỏe mạnh, mỗi người nên giữ một lối sống lành mạnh và có giờ giấc.
Chịu trách nhiệm nội dung
- ThS Trịnh Vạn Ngữ
- Cố vấn khoa học:
– TS.Nguyễn Hồng Vũ, Viện nghiên cứu City of Hope, California, Hoa Kỳ
– TS.Nguyễn Ngọc Hoàn, Đại học Ajou, Hàn Quốc.
Không có nhận xét nào:
Đăng nhận xét